La nostra è una delle prime chiese francescane in Italia e fu costruita pochi anni dopo la canonizzazione di San Francesco, quindi poco dopo il 1228, ad una sola navata con il tetto a capanna, molto piccola e povera. A quel tempo era all’esterno delle mura della città in un gruppo di case chiamato Borgo di Sopra. Il Santo fu protettore di Mirandola insieme a San Possidonio e questo indica la devozione dei Pico alla chiesa francescana. Venne riedificata verso il 1400, insieme al convento, e furono richiamati i frati, che se ne erano andati, da Costanza di Tomasino Pico. L’interno si presenta a tre navate, con archi acuti, sostenuti da colonne semplici e cruciformi alternate e per la sua semplicità di concezione e per l’armonia delle proporzioni è da considerare la più bella di Mirandola. Nella navata di sinistra, appena entrati, è posto il monumento di Giovanni Pico del 1824 in marmo bianco dello scultore Giuseppe Pisani. E’molto amata dai mirandolesi per il Pantheon della famiglia Pico: al suo interno si trovano le tombe pensili di Prendiparte e della moglie Caterina Caimi del 1394, di Spinetta e della moglie Euride dei Papazzoni del 1399, di Galeotto e di Bianca d’Este del 1499 e di Giovan Francesco I con Giulia Boiardo del 1467, che furono i genitori di Giovanni Pico. Altre memorie di personaggi storici mirandolesi si possono rinvenire su iscrizioni e tombe a pavimento. All’inizio della navata, un dipinto di Sante Peranda che raffigura San Francesco che riceve le stigmate. L’importante cappella della Beata Vergine di Reggio fu eretta nel 1654 da Alessandro II Pico per il voto fatto per la cessazione della peste del 1630. Al centro si trova un maestoso altare in marmo con al centro l’immagine della Madonna della Ghiara. In una cappella è accolto il Sacrario dei Caduti di guerra. Le vetrate a colori eseguite nel 1933 rappresentano scene di vita e di storia mirandolese. 

È in corso di studio un progetto di ristrutturazione della chiesa, che al momento non è visitabile.